知名人物侯云德人物简介

Posted 2022-04-01 干扰素

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知名人物侯云德人物简介

·侯云德

侯云德，分子病毒学家。因研究仙台病毒方面的突出成就获苏联医学科学博士学位。研究过干扰素和中药黄芪的抗病毒感染作用，在国内首先研制成功临床级人白细胞干扰素，建立人白细胞干扰素基因无性繁殖系，研制成功人α1型基因工程干扰素，并将其投放市场。

侯云德，1929年7月13日出生于江苏武进 (今属常州)。自幼家境贫苦，10岁就从事家庭副业，靠半工半读上学，又摆过摊，捕过鱼，养过鸡，但他发奋求学。12岁时以全校第一的优异成绩毕业于凯乐小学。1943年考入当时全国有名的省立常州中学。1948年考入上海同济大学医学院。1955年大学毕业后分配到北京中央卫生研究院微生物系病毒室，开始了他长期的病毒学研究生涯。

20世纪50年代，中国的医学病毒学研究还处于初创阶段，但一些危害严重的病毒性疾病，如麻疹、脊髓灰质炎、流行性乙型脑炎、流行性感冒等威胁着人民的健康，影响着国家的建设。

1956年他通过统考，以优良成绩录取为留苏预备生。1956～1957年他进入北京俄语学院留苏预备部学习。1958～1962年，在前苏联莫斯科伊凡诺夫斯基病毒学研究所攻读副博士学位，师从戈尔布诺娃教授研究副流感病毒。在3年时间里，他常常工作到深夜，是全研究所最后一个离开的人。他首次发现Ⅰ型副流感 (仙台) 病毒存在着两个亚型，并澄清了仙台病毒是否对人有致病性这个当时尚未解决的问题; 首次阐明了仙台病毒的溶血活性与细胞融合活性是由病毒的同一特性引起的; 并首先建立了一种病毒溶血抑制试验，用以研究具有溶血活性的病毒的抗原关系; 首次发现在单层细胞培养上仙台病毒可引起同种细胞的急性融合，并阐明了融合的机理。1962年，侯云德完成了关于副流感病毒研究的学位论文。由于他的这三项成就，前苏联医学科学院组织的专家组以无记名投票的方式同意同时通过了副博士和博士论文; 前苏联高等教育部于1962年破例越过副博士学位，直接授予侯云德苏联医学科学博士学位。这在伊凡诺夫斯基病毒所几十年的历史上，也是前所未有的。20世纪70年代国际遗传学界研究时采用他的方法作为重要的研究手段，他的有关著述受到广泛重视。

应当特别指出的是，上述第三点发现特别具有重要意义。仙台病毒可引起细胞融合的现象是1958年日本人岗田 (Okada)发现的，他发现仙台病毒可使小鼠腹水瘤细胞在试管中经震荡发生融合。侯云德是在1961年发现仙台病毒可使单层细胞发生急性融合，并阐明了其原理。1966年Nell将此发展为异种细胞融合技术。这技术作为一种经典的细胞融合技术，20世纪70年代曾广泛应用于病毒学、遗传学、细胞学和免疫学研究中。

回国后，侯云德一直在病毒学研究所工作。从事中国呼吸道病毒感染病原学的研究。在一年多的时间里，他即首次在国内分离到流感病毒Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ型，阐明了1962～1964年间北京地区呼吸道主要病毒的流行情况。研究并阐明了当时副流感病毒、腺病毒等在中国儿童呼吸道感染中的流行规律。以后又研究黄芪的抗病毒感染作用，研制干扰素，并用基因工程方法进行研究。1973～1985年任病毒学研究所感冒气管炎研究室主任。1977年侯云德晋升为副研究员、抗病毒治疗研究室主任，1983年晋升为研究员。1981年在加拿大卡尔加利大学生物化学系短期进修。1984年晋升为中国医学科学院病毒学研究所研究员。1984年被中央人事部授予 “有突出贡献的中青年专家” 称号。1984年侯云德被任命为中国预防医学科学院病毒学研究所副所长，1985年任病毒学研究所所长兼病毒基因工程国家重点实验室主任，世界卫生组织病毒参考和研究中心主任。1988年连任所长至1997年。他首先改革了所内科研经费的管理体制，将科研经费由所统一管理改为由科研课题组管理，引进竞争机制，鼓励科研人员去申请国家攻关课题、高技术课题和国家自然科学基金课题，使病毒所的科研经费有了较多的增长。同时又实行了聘任制，从而大大提高了科技人员的积极性，使科研工作有了较快的发展。1986～1996年任命为中国第一至第三届 “863” 高技术研究发展计划生物技术领域专家委员会首席科学家。1989年他兼任病毒基因工程国家重点实验室主任。1998年任中国工程院副院长，同年任病毒生物技术国家工程研究中心主任。侯云德既是科学家又是科学工作的组织领导者。

侯云德的一个突出优点是无私，不保守，总是乐意将自己的技术传授给别人。

1980年侯云德从加拿大考察回来，外国专家赠送他一些基因工程研究必须的酶等试剂，品种多，但每一种的数量都有限。国内当时不能生产这些试剂，所内又没有外汇，无法直接向国外购买，因此，这批试剂对正在开展基因工程研究的人来说，比金子还要贵重。而且当时他的实验室正在大力开展这方面的研究，这批试剂对他们十分有用。但侯云德想到所内不少研究室刚开始基因工程研究，同样需要这些试剂，而且一个科技人员应有高尚的情操和风尚，不能只顾自己不顾别人。于是他毅然写了一份报告交给当时病毒所的领导，报告上开列了所有试剂的品名和数量，表示愿意在节约使用的原则下与其他研究室共享。这份报告很短，只有几百字，但却使所领导感动不已。

助人为乐、无私地帮助他人是侯云德的一贯作风。1976年，临床级人白细胞干扰素研制成功，他就将全部技术传授给了北京、四川、上海、广州等有关单位。

1982年他建立了一系列基因工程技术后，所内外不少人为了开展基因工程研究而到他的实验室去学习，他总是热情地传授，从不留一手，常常还要赔上昂贵的试剂。有人认为他这么做不利于保持本室的技术优势，他却不以为然。

他曾荣获国家科技进步一等奖1次，二等奖6次，卫生部科技成果一等奖10次，1994年获何梁何利奖，1995年获中国医学科学奖。1994年10月第三届亚太医学病毒大会确认他对医学病毒学做出的突出贡献并授予荣誉奖励。

发现黄芪的抗病毒感染作用

1970年年初，随着病原学研究的深入，侯云德的思想起了变化，他觉得病原学研究固然重要，它能阐明疾病的原因，但终究不能直接解决疾病的防治问题，不能直接解除病人的疾苦。而病毒病之所以猖獗，一个重要原因是缺乏特效的防治药物。他??再强调认识世界的目的不仅在于改造世界，阐明病原的目的，还在于要提出防治手段。于是，侯云德决定战略转移。他研究的副流感病毒是普通感冒的重要病原，而普通感冒是一种常见病、多发病，75%的普通感冒是由病毒引起的。他发现古方 “玉屏风散”可以防治感冒。“玉屏风散” 中的主药是黄芪，而黄芪又是“固本、扶正” 的药物。于是，他进行了包括黄芪在内的几十种中药对副流感病毒感染作用的系统研究，结果发现黄芪对副流感病毒感染确有明显的防治作用。侯云德抓住这一苗头，从1973年开始，历经13年，相继发现和阐明了黄芪的一系列作用原理：(1) 黄芪可以诱生干扰素; (2) 黄芪可以促进干扰素的抗病毒活性; (3) 黄芪可以延长组织培养细胞在体外存活的时间，可以加速受病毒感染细胞的恢复; (4) 黄芪可以刺激机体NK细胞的活动： (5) 黄芪可以恢复唾液中SIgA的水平，后者与感冒的发生有平行关系; (6) 黄芪可以刺激小鼠19s抗体形成细胞的产生;(7) 黄芪有轻微抑制仙台病毒等繁殖的作用; (8) 2000多例现场试验表明，黄芪可以预防感冒; (9) 在临床上黄芪与干扰素有协同作用，在防治普通感冒和妇女慢性宫颈炎中可以提高疗效。

研究黄芪的意义不仅在于首次发现黄芪抗病毒感染的一系列机理，还在于说明了黄芪 “固本、扶正” 的本质之一就是提高机体的免疫水平。黄芪就是主要通过提高机体防御能力达到防治呼吸道病毒感染的。所以提高机体自身的防御能力或采用人体的天然防御物质来防治病毒性感染，是从研究黄芪而获得启发的一个新的研究领域。

研制干扰素，开辟了生物治疗的新领域

干扰素是正常人体细胞分泌的一类低分子蛋白质，它具有抗病毒、抗肿瘤以及免疫调节等多种生物活性。由于它的生活活性高，采用非纯净的制剂就足以对某些病毒感染或肿瘤产生明显的预防和治疗作用。因此，自1957年Isaacs等发现干扰素以来，干扰素一直受到医学界和生物学界的极大重视，在20世纪60年代后期和70年代初成为国内外的一个热门研究课题，对干扰素的研究由细胞水平逐渐深入到分子水平。

侯云德从研究黄芪出发，认识到人体自身的抗病毒多肽——干扰素可能成为一种有效的病毒药物。但70年代初国家仍处于文化大革命的时期，仪器设备落后，资金和人才不足，参考资料匮乏，还有种种政治干扰。但是侯云德与吴淑华等同事们一起克服了无数困难，埋头苦干，几经挫折，终于在1976年找到了能诱生干扰素的高产病毒株和最佳诱生条件，并发现人脐血白细胞诱生干扰素的能力明显地高于成人血白细胞。接着，又制定了人白细胞干扰素的分离、提取和纯化流程，从而在国内首次研制成功了临床级人白细胞干扰素，此技术推广到北京、四川等地，干扰素得以批量生产，用于临床。

采用国际尖端技术，研制成功基因工程干扰素

临床级人白细胞干扰素的研制成功，可以为防治病毒病提供新的手段。但这种干扰素是用人血制备的，8000毫升血才能制备1毫克干扰素，因此价格昂贵。血源困难限制了产量，价格贵就不能广泛应用。这使侯云德深感不安，他感到需要另辟途径生产价廉、效高的生物制剂。

1977年，美国成功地应用基因工程技术生产生长素释放因子，这宣告了一门新的技术科学——基因工程的兴起。侯云德敏锐地觉察到，这是一项重要的、很有前途的新技术，也是??个重要的研究方向。他设想，如果能将干扰素基因移植到细菌中去，借细菌的繁殖来大量生产干扰素，产量高了，价格定能下降。

1979年侯云德和同事们查照文献，边学边干，摸索着前进。他们克服了无数的困难，用特殊病毒诱生的技术，从上万毫升人血白细胞中，提取了干扰素信使核糖核酸 (mRNA)。但测定这种mRNA需要非洲爪蟾蜍的卵母细胞，而国内却没有，进口又没有经费，他们只好寻找其他动物卵来代替。经过多次失败，??后采用北京水产养殖场的非洲鲫鱼卵母细胞微量注射法获得了成功，闯出了mRNA转译的一条新途径。这一方法得到外国同行的好评，并被载入1981年出版的国际权威性书籍《酶学方法》中。

随后，侯云德利用去美国、加拿大和日本开会、考察的机会，亲自到实验室做实验，在3周时间内，学习并掌握了一些基本的基因工程技术。回国后又根据国内的条件加以改进或创新。经过多次的失败，建立了与DNA重组有关的十多项新技术，包括干扰素mRNA的体外翻译技术，质粒提取、鉴定和转化技术、反转录技术和cDNA克隆技术、基因修饰和拼接技术、分子杂交技术等。他们终于在1982年夏天第一次宣告在中国成功地建立了白细胞干扰素基因无性繁殖系，并在大肠杆菌中表达成功，这是当时中国第一个经反转录技术克隆、表达成功的人体细胞基因。国外是1980年取得这项成就的，中国只晚了一年半时间。1982年他发表了α型干扰素cDNA克隆与表达的论文，该文成为中国基因工程研究的开创性文献之一。

此后，侯云德及其同事们在基因工程干扰素的研究上又取得了一系列的新成就，如1983年在国际上首次采用TGATG序列，使融合基因高效分泌表达非融合的人α₁型干扰素。同时，他们建立了批量生产的分离纯化流程，使产品纯化。按照国家制定的标准，产品由12家临床单位进行临床试验，结果证明该产品对疱疹性角膜炎和慢性宫颈炎有明显疗效。本制剂于1989年9月通过了新药审批，投放市场。这是中国完全依靠自己的力量研制成功的第一个基因工程多肽药物，也是中国第一个正式经国家批准投放市场的高技术一类药物 (即国外无此品种)。1984年他在研究重组干扰素基因的表达时发现原核细胞增强子样序列：1987年他和他的学生组建成温控型的原核高效表达载体pBV220系列 (现已在全国普遍推广)。经过十余年的持续努力，他研制出包括α₁b、α₂a、α₂b、γ等亚型的基因工程干扰素系列产品，其中他主持的研究室，在人α₁型基因工程干扰素研制成功的基础上，又相继在国内首次研制成功了人α₂α、α₁c、α₂b、β、γ型基因工程干扰素以及基因工程肿瘤坏死因子，GM集落刺激因子(GM-CSF)，人白细胞介素2、8等。他们相继获得等基因工程产品新药证书9个。其中重组α₁b型干扰素是国际上独创的Ⅰ类新药产品，也是中国第一个基因工程多肽药物，与国外同类产品相比具有副作用低的优点; 侯云德因此获得1993年国家科技进步一等奖。此外人α₂a、α₂b、γ型基因工程干扰素已分别在长春生物制品研究所、深圳科兴生物技术公司和上海生物制品研究??进行中试。基因工程干扰素的相继投放市场，为防治中国常见病毒病和恶性肿瘤提供了新型药物。他和他领导的研究组相继研制成功基因工程干扰素及其他细胞因子系列产品。侯云德也是中国生物技术领域成果转化的先行者，为中国生物技术产业化做出了特殊贡献。

侯云德又投入了更高层次的干扰素蛋白质工程研究。基因工程干扰素和其他活性多肽的研制成功，大大地推动了中国生物高技术的发展，并为高技术新型医药工业指出了希望。1986年国家科委任命他为中国 “863” 高技术发展规划生物技术领域专家委员会首席科学家。

建立国家重点实验室

经过反复论证，国家计划委员会在病毒学研究所内成立了病毒基因工程国家重点实验室。该实验室于1989年正式向国内外开放，实验室有30余名固定人员，还经常有来自国内外的30～40名青年科研人员在该室工作。在他的领导下，病毒学研究??被卫生部评为优秀研究所。病毒基因工程国家重点实验室在1993年和1996年连续两次被国家计委评为优秀国家重点实验室。

侯云德在分子病毒学和病毒基因工程领域中已获得了多项重大进展。他首次建立了中国痘苗病毒疫苗株 (天坛株) 基因组、单纯疱疹病毒2型基因组的无性繁殖系，发现了中国干扰素基因的新亚型，发现并克隆了人乳头瘤病毒6型的新变种，研制成功了一系列具有特色的新型干扰素。完成了中国痘苗病毒天坛株基因组60kb的核苷酸序列，发现中国痘苗病毒基因组编码的血凝素属于免疫球蛋白超家族的成员，发现痘苗病毒基因组至少有2处能编码一种属于丝氨酸蛋白酶抑制剂超家族成员的蛋白质，这类现象的发现已被《英国病毒学杂志》评为1990年病毒学的十项重大进展之一。

此外，他们还获得了一些其他的科研成就。

开拓中国的分子生物学研究

侯云德是中国分子病毒学的开拓者之一。早在1984年他就构建了中国痘苗病毒疫苗株天坛株的基因文库，经过10年的努力，全部完成该病毒全基因组 (189，274kb) 的测序与分析，这是当时国内完成的最大的一个生命体的完整基因组序列。1985年他在英国《普通病毒学杂志》上首次报道了痘苗病毒基因组的HindⅢP片段，补充更正了国外学者的结论。这点随后被国外其他学者所证实。1989年他发现痘苗病毒血凝素是免疫球蛋白超家族的新成员，这是已知功能的一个病毒蛋白质属于该超家族的首例报道。该工作首先被英国牛津大学的同行所验证并由该校研究免疫球蛋白超家族的权威Williams博士推荐给美国《实验医学杂志》免审发表，获得国际上有关专家的高度评价。以后英国和美国学者在该工作的基础上继续发展，在痘苗病毒及其他痘病毒蛋白中发现了更多的免疫球蛋白超家族成员。该项研究成果被认为对病毒的起源与进化及病毒与宿主关系的研究具有重要启发意义，并且是这一方面的前驱性著述。1990年他又发现痘苗病毒HindⅢK片段编码一种丝氨酸蛋白酶抑制剂蛋白质，该蛋白质可能与痘苗病毒的毒力有关。1992年他又发现中国痘苗病毒疫苗株与国外哥本哈根株的基因组序列在侧翼区存在较大差异，为比较和阐明痘苗病毒的毒力机制提供了重要的线索。上述研究成果表明，他所领导的中国痘苗病毒疫苗株基因组结构与功能的研究在国际上具有较高的学术地位。

重视人才培养，勤于著述

侯云德十分重视培养青年人才。自从1978年以来，侯云德培养的硕士生、博士生大多成为国内有关科研单位或院校的科研骨干。他为国内各科研单位和医学院校培养的进修生数量就更多了。

侯云德的著作甚多，在国内外发表的论文300余篇，专著9种，及时向国内推广。他的作品已达235万字。1979～1980年，他全部利用业余时间撰写了《干扰素及其临床应用》一书，该书于1981年由江苏科技出版社出版。这是中国干扰素研究方面的第一部论著，该书既有理论深度，又密切联系临床实践，还概括了中国学者的研究成果，该书荣获1978～1981年全国优秀科??图书奖。1983～1984年他担任主编，组织所内外专家撰写了?病毒基因工程的原理和方法》，该书于1985年由人民卫生出版社出版，详细介绍了基因工程的原理及其具体方法，出版后很快就销售一空，第二次印刷后也很快卖完。此书是中国学者根据国内经验编写的第一部基因工程技术专著，对推动基因工程技术在中国医学病毒学界的应用起到重要的作用。他在担任病毒学研究所所长和 “863” 高技术生物领域首席科学家期间，尽管工作繁忙，仍利用业余时间写作。1988～1989年他独自完成专著?分子病毒学》。该书有107万字，专业跨度极大，系统地介绍了医学病毒学、兽医病毒学、昆虫病毒学、植物病毒学和噬菌体学，概括了国内外及作者的研究成就，反映了20世纪80年代国际上分子病毒学的研究进展。该书于1990年由北京学苑出版社出版，是中国病毒学界的一部最为全面、系统的病毒学专著。

简历

1929年7月13日出生于江苏省武进 (今属常州市)

1948年毕业于江苏省省立常州中学

1955年毕业于同济大学医学院

1956～1957年入北京俄语学院留苏预备部学习

1958～1962年在苏联莫斯科伊凡诺夫斯基病毒学研究所学习，并越过副博士学位直接获苏联医学科学博士学位

1962年在中国医学科学院病毒学研究所 (今属中国预防医学科学院) 工作

1973～1985年任病毒学研究所感冒气管炎研究室主任

1977年晋升为副研究员，抗病毒治疗研究室主任

1983年晋升为研究员

1984～1997年任中国预防医学科学院病毒学研究所所长

1984年任国家 “863” 高技术发展规划生物技术领域专家委员会首席科学家

1986～1990年任中国微生物学会副主席

1986～1992年任国际干扰素和其他细胞素研究协会理事

1988年连任中国预防医学科学院病毒学研究所所长

1989年兼任病毒基因工程国家重点实验室主任

1994～1998年任中国工程院医学卫生工程学部主任

1987～1996年连任三届中国 “863” 高技术研究计划生物技术领域专家委员会首席科学家

1996～1999年任中华医学会病毒学会主席

1998年任中国工程院副院长

1999年任病毒生物技术国家工程研究中心主任

1996～1999年中华医学会病毒学会主席

Creative works：

1. A recombinant human interferon alpha 1 b has been developed，which has been got approval from Chinese Drug and Bioproduct Administration in the treatment of hepatifis Band C; the side effect observed during treatment is relative lower as compared with that of alpha 2a and 2b interferons

2. The mechanism of antiviral activiy of a Chinese herb medicine “Astragalus membrenanaceus” has been elucidated. It was demonstrated that the A.membranaceus has asynergetic effect on interferon action

3. The complete genome sequence (196kb) of Chinese vaccine strain of vaccinia virus (Tian Tan) has been elucidated

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