知名人物张致平人物简介

Posted 2022-03-31 抗生素

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知名人物张致平人物简介

·张致平

张致平，药物化学与微生物药学家。率领研究组完成了我国第一个全新抗生素创新霉素的结构测定与全合成，对环丝氨酸、青霉素、灰黄霉素、创新霉素、氧青霉烷、碳青霉烯等类抗生素进行了结构修饰与构效关系研究，并在国内率先开展了喹诺酮类新抗菌药的研究。发现了对青霉素耐药性金黄色葡萄球菌有作用的新青霉素N-1和具有强杀伤癌细胞活性的苄棒丝氨酸，先后将甲烯土霉素、克霉唑、吡哌酸、氟哌酸与环丙沙星等新抗菌药推向工业生产与应用。发表学术论文百余篇，曾获全国科学大会奖、国家科技进步奖等部委省级以上科技成果奖14项次。

张致平，1930年5月15日生于辽宁省沈阳市的一个知识分子家庭，自幼深受科学救国思想影响，一心想学到先进知识报效祖国。在侵略者的铁蹄践踏和腐朽政权的黑暗统治下，备受压抑，于1949年初，在大革命浪潮中参加了中国人民解放军。在党的培养教育下，1954年毕业于东北药学院，留校任药物化学教研组助教，次年调入卫生部中央卫生研究院药物学系生物化学室，师从李世谔教授进行与肿瘤发生可能相关的磷酰胺酶研究。在建国初期我国基本上没有制药工业，为保障人民健康需要各类防治药物，尤其急需抗感染性疾病的药物。1957年被选派赴前苏联留学，在当时的苏联医学科学院药理与化学治疗研究所学习抗生素化学，1961年获前苏联副博士学位 (相当于欧美的博士学位)。回国后，分配到初建的中国医学科学院抗生素研究所工作，曾先后任研究组长、化学室主任、副所长、所长等职。随着现代生命科学的飞速进步与研究所科研工作的发展，1987年抗生素研究所被扩展成为医药生物技术研究所，并由张致平继续担任所长直到1993年末，1994年受聘为该所学术委员会主任委员至今。

40余年来，作为科研管理工作者，作了大量事务工作。作为学科带头人，率领研究组从事新药研究工作，为发展我国抗生素与微生物药物事业做出了贡献。

新药研究

完成了我国第一个全新抗生素创新霉素的结构测定与全合成。创新霉素是济南游动放线菌产生的全新抗生素，对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、痢疾杆菌等有较强活性，毒性低，口服治疗大肠杆菌引起的败血症、尿路感染、胆道感染以及婴儿腹泻的有效率为77.86%。创新霉素的主核由吲哚环并连双氢噻喃环组成，在有机化学上为一新杂环体系，命名为吲噻喃。在双氢噻喃环上存在2个不对称碳，2个氢的配置又处于顺式，合成难度较大。在探索中成功地向1，3-二乙酰吲哚的4位引入了硫乙酸乙酯基，经缩合构建出3，4-去氢创新霉素体系，经过选择性的顺式还原，完成了创新霉素的全合成。继而阐明了立体化学，制备出4种立体异构体，并提出非活性异构体向活性体转化和工业合成方法。为了解构效关系，探索新药，开展了创新霉素结构修饰研究。创新霉素研究曾获1978年全国科学大会奖，全合成论文发表后，引起国内外同行关注，随后美国与日本学者亦对创新霉素进行了不少研究，美国匹兹堡大学曾特邀张致平教授赴美访问。

抗生素的结构修饰是改善天然产物的性能和创制新药的重要途径之一。先后对环丝氨酸、青霉素、灰黄霉素、氧青霉烷、碳青霉烯等类抗生素进行了结构修饰研究。在20世纪50年代末设计合成出磺胺环丝氨酸，具有抗结核分支杆菌作用，毒性低于环丝氨酸，前苏联曾生产应用。60年代合成出9个系列新青霉素，从中筛选出新青霉素N-1对耐天然青霉素的金黄色葡萄菌的作用优于当时英国宣扬的甲氧西林，后因文化大革命中断开发。在氧青霉烷类新抗生素G-0069全合成与结构修饰研究中，发现具有强杀伤癌细胞作用的O-苄基棒丝氨酸，申请了专利并在国家自然科学基金资助下进行了研究，因出现较强的神经毒性，暂停开发，继续深入开展构效关系，包括化学结构与毒性间关系的研究。

在国内率先开展喹诺酮类新抗菌药合成与筛选研究，培养出一支强有力的研究队伍。

新药开发研究

根据临床需要，选择并完成了下列6种新抗菌药物的实验室与中试研究。参考有关资料，设计合成路线，解决制备中的关键问题，并与药理、临床、生产等有关单位合作，陆续将其推向工业生产与临床应用。

1. 甲烯土霉素：是文化大革命期间周恩来总理亲自指示研制的半合成抗生素。参考文献，提出了由土霉素出发的四步合成工艺，解决了两个技术关键问题： ①探索出用甲醇代替乙二醇二甲醚，不但创造性地解决了当时难于得到的昂贵溶剂问题，而且使关键中间体 ‘半缩酮’ 的收率由文献报道的56%提高到90%以上。②大大降低了腐蚀性极强的无水氟化氢的用量、妥善解决了回收问题、并提出了切实可行的安全与劳动保护措施。东北第六制药厂采用此工艺生产，并在国内广泛传播。甲烯土霉素的研制成功不仅创造了较大的社会效益与经济效益，而且为去氧土霉素 (即多西环素，又称强力霉素) 的研制奠定了坚实基础。甲烯土霉素的研制曾获1978年全国医药卫生科学大会奖。

2. 克霉唑：为抗真菌的新药。经过实验研究，解决了格氏反应中所用的低沸点、易燃、易爆的乙醚操作问题，提出适合工业生产的制造方法。原料立足国内，被东北第六制药厂等单位采用，投人生产，在国内已广泛应用。1978年获中国医学科学院科学大会奖。

3.吡哌酸：为第二代喹诺酮类抗菌药。将10步反应合并为6步工艺，主体反应收率达59%，妥善解决了危险物料金属钠与三氯氧化磷的处置与操作问题，原料全部立足国内，成本低廉。1979年鉴定投产，山东新华制药厂年产值超过一亿元，该药于1981年被列为国家基本药物。曾获山东省科技成果一等奖、国家医药管理局与卫生部乙级科技成果奖，1985年获国家科技进步三等奖。

4.氟哌酸：为第三代喹诺酮类抗菌药。抗菌谱广，抗菌作用强，疗效好，服用安全。1985年通过鉴定，天津中央制药厂投产，已被列入国家基本药物。由于生产工艺适合国情，在国内广为流传。1988年获国家经委科技开发优秀成果奖。

5. 环丙沙星：即环丙氟哌酸，是第三代喹诺酮类抗菌药中抗菌活性最强的品种之一，系国家 “七五” 科技重点攻关项目。1990年完成攻关任务，1991年通过国家验收，并通过卫生部药品审评委员会专家评审，获得新药证书，天津中央制药厂采用此工艺生产。该药亦被列为国家基本药物，1993年获天津市科技进步二等奖。

6. 他唑巴坦与注射用他唑巴坦钠/哌拉西林钠：随着β内酰胺类抗生素的广泛应用，耐药菌日益增多，严重威胁临床疗效。他唑巴坦是一种不可逆的新型β内酰胺酶抑制剂，他唑巴坦与广谱青霉素哌拉西林的复合剂是克服日益增长的细菌对β内酰胺类抗生素耐药性的重要药物之一。在完成他唑巴坦合成研究的基础上，革除了易爆的过氧化物，探索出安全的制造工艺，提出了制剂工艺。通过新药评审，获得国家新药证书，深圳海滨制药厂已采用此工艺投入批量生产。

天然化合物的全合成研究

为了探索抗肿瘤、抗耐药性细菌和抗病毒的药物，积极选择适当的天然化合物进行全合成研究，以期获得可用的先导化合物。除创新霉素之外，还完成了将青霉素主核中的硫原子改变为氧的氧青霉烷衍生物、抗肿瘤抗生素G-0069的主体棒丝霉素、具有极强杀伤癌细胞作用的烯二炔类抗肿瘤抗生素C-1027发色团的开环化合物、核苷抗生素赛吲哚霉素中的赛吲哚霉糖等的全合成。为了探索抗人类免疫缺陷病毒 (HIV) 的药物、还将天然化合物全合成的范围扩展到微生物产物以外。鉴于有些中草药成分有一定抗病毒作用，通过实验探索，完成了金丝桃素与乙基金丝桃素和新黄芩苷与其衍生物全合成。发现金丝桃素与乙基金丝桃素都具有抑制人免疫缺陷病毒HIV逆转录酶活性。乙基金丝桃素为一新化合物，脂溶性较相应的甲基同系物大，抑制HIV逆转录酶的活性比天然的金丝桃素强。试验表明：一些没有脱去苄基保护基的新黄芩苷与其衍生物对HIV与成人白血病病毒均不显活性。

重视学科发展，关心青年教育

40余年来，张致平教授在国内外发表学术论文101篇，主编《微生物药物学》 (化学工业出版社，2003)、《微生物制药》 (化学工业出版社，2002)，参加《中国医学百科全书—药物学与药理学 (黄亮主编)》抗生素部分章节、《化工百科全书 (陈冠荣主编)》抗菌药部分章节和《科技进步与学科发展 (周光召主编)》抗生素科学进展部分的撰写。

张致平教授学识渊博，造诣较深，能经常密切注视国内外新药研究与医药生物技术发展动态，常应邀撰写有关抗生素与抗菌药物研究进展方面的综述，读者面广，颇受欢迎。

张致平教授还积极参加社会学术活动。曾应聘为国家科委生物科技发展中心专家工作委员会专家、卫生部药学专家咨询委员会副主任委员、第二、三、四届卫生部药品审评委员会委员、第四、五、六届中华人民共和国药典委员会委员、卫生部继续教育委员会委员、中华医学科技奖和中华医学青年奖评审委员会委员、中国药学会常务理事，中国药学会抗生素专业委员会主任委员、北京药学会常务理事，《中国药物大词典》编辑委员会委员、《中国抗生素杂志》副主编、《中国新药杂志》编辑委员会常务编委、《中国抗感染化疗杂志》第一届编辑委员会委员、《首都医药》编辑委员会委员。

张致平教授勤奋钻研，认真工作，严于律己，坦诚待人，治学严谨，学风正派，重视青年教育，关心德智全面发展。能注意掌握科技动向，及时发现课题，部署任务，组织攻关，并把年轻科技人员推向前沿，积极引导，热情帮助，严格要求，使他们发挥聪明才智，作出成绩。如此不断地培养出一批批的优秀科技人员，在所内组建起一支强有力的有机化学科研队伍。张致平教授主持编写《微生物药物学》等教材，直接参加教学工作，先后培养出博士与硕士研究生20余名，其中大部分已成为科研、教学、生产与经营的科技骨干，有的还担任了领导职务。1988年被评为中国医学科学院、中国协和医科大学教书育人先进工作者。

张致平教授热爱祖国，热爱科学，勤奋工作，积极进取，在药物化学与微生物药物研究领域做出了重要成绩，1990年被评为卫生部有突出贡献的专家，1991年获政府特殊津贴。

简历

1930年5月15日出生于辽宁省沈阳市。

1948—1953年在东北药学院学习。

1954—1955年留校任药物化学教研组助教。

1956—1957年任中央卫生研究院药物学系生化室研究实习员。

1957—1961年在前苏联医学科学院药理与化疗研究所学习，获苏联博士学位。

1961—1980年任中国医学科学院抗菌素研究所助理研究员、副研究员。

1980—1981年应邀赴美，任匹兹堡大学客座教授。

1982—1983年任中国医学科学院抗菌素研究所化学室主任。

1984—1987年任中国医学科学院抗菌素研究所副所长、所长，研究员，研究生导师。

1988—1993年任中国医学科学院医药生物技术研究所所长，博士研究生导师，兼有机化学室主任。

1994—现在受聘任医药生物技术研究所学术委员会主任委员。

主要论著

1 张致平，李世鄂. 磷酰胺类化合物的制备. 化学学报，1957，23(2)：99-104.

2 Chang Chi-ping，Kochetkov N.K.Cycloserine and Releted Compounds. 4-Sulanilamido-isoxazolid-3-one (Sulfacycloserine). J Gener Chem USSR(Eng. Ed.)，1961，31 (3)：934-937.

3 Chang Chi-ping，Kochetkov H. K. Cycloserine and Releted Compounds.4-Amino-3-pyrazo-lidone-3 (Azacycloserine). J Gener Chem USSR(Eng. Ed.)，1961，31(11)：3072-3076.

4 张致平，许先栋，顾慧儿，等. 6-[α，α-二苯乙酰氨基)-丙酰氨基]-青霉烷酸及其类似物的研究全国第三届抗菌素学术会议论文集. 第1册. 北京：科学出版社，1965 ：30-35.

5 张致平，许先栋，黄龙珍，等. 创新霉素的全合成. 化学学报，1977，34 (2)：133-142.

6 郭霞凌，张致平. 创新霉素立体异构体的拆分与无活性异构体向活性异构体转化. 中国抗生素杂志，1985，10 (4)：248-249.

7 郭霞凌，张致平. 创新霉素新全合成路线的探索及其立体异构体的研究. 药学学报，1987，22 (9)：671-678.

8 张致平. β内酰胺类抗生素. 药物学与药理学 (黄量主编). 上海：上海科技出版社，1988.

9 穆永祺，郭惠元，张致平. 吡酮酸类抗菌药物研究. Ⅶ. 1-对氟苯基-6-氟-1，4-二氢-4-氧-7-取代吡啶[2，3-c]哒嗪-3-羧酸的合成与抗菌活性. 中国抗生素杂志，1989，16 (2)：94-97.

10 张军良，蒋湘君，张致平. 赛吲哚霉素糖部分的全合成. 化学学报，1989，47 (5)：400-403.

11 李卓荣，郭惠元，张致平. 吡酮酸类抗菌药物研究. Ⅸ. 若干吡酮酸类化合物前药的研究. 药学学报，1991，26 (2)：111-116.

12 张军良，甄济生，张致平. 棒丝氨酸的全合成研究. Ⅰ. 从葡萄糖合成3-[(3^′R，5^′S)-7^′-氧代-1^′-氮杂-4^′-氧杂双环 [3. 2. 0]庚-3^′-基]-3-0-苄基-(2S，3S)-丝氨酸及其 (3^′R，5^′R)-差向异构体的合成. 化学学报，1993，51 (11)：1125-1132.

13 王海山，张致平. 2，3-二氯-5-取代-5，8-二氢-8-氧-吡啶并 [2，3_b] 吡嗪-7-羧酸乙酯的合成. 有机化学，1996，16 (3)：261-266.

14 张致平主编. 微生物药物学 (研究生教材). 北京：中国医学科学院中国协和医科大学研究生院，1996. 2002年由化学工业出版社增订再版.

15 赵晶，张致平，陈鸿珊，等. 黄芩甙衍生物的合成及抗免疫缺陷病毒活性研究. 药学学报，1998，33 (1)：22-27.

16 张致平. 抗生素科学进展. 科技进步与科学发展 (周光召主编). 北京：中国科学技术出版社，1998 ：779-782

17 张致平. 中国新抗生素研究的进展. 中国抗生素杂志，1998，23(2)：81-91.

18 张致平. 喹诺酮类抗菌药物研究的新进展. 中国抗生素杂志，1999，24 (1)：61-68.

19 张致平. β-内酰胺类抗生素研究进展. 中国抗生素杂志，2000，25 (2)：81-86，(3)：233-239.

20 张致平. 抗菌药物研究进展. 中国抗生素杂志，2002，27(2)：67-79.

知名人物 张致平人物简介

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