《临床生物化学》 肝昏迷的生化机制
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《临床生物化学》 肝昏迷的生化机制
肝昏迷又称肝性脑病，是由严重的肝病所致的中枢神经系统功能紊乱，出现一系列精神症状直至进入昏迷。肝昏迷是肝功能不全的重危合并症。引起肝昏迷的代谢因素极为复杂。表10-16列举肝昏迷时血液成分的变化，可以看出肝昏迷时的代谢异常是多方面的。目前认为氨基酸的代谢障碍可能是肝昏迷发生的生物化学基础。下面从氨中毒、假神经递质及氨基酸不平衡三方面来叙述肝昏迷的生物化学机制。
表10-16 肝昏迷时血液成分变化所反映的代谢异常
| 代谢指标 | 变化 |
| ⒈ 含氮代谢物 | |
| ⑴血氨 | 增高 |
| ⑵血液酚，吲哚 | 增高 |
| ⑶血浆氨基酸 | |
| 芳香氨基酸 | 增加 |
| 支链氨基酸 | 减少 |
| ⑷血清胺类 | 增加 |
| ⑸核苷类 | 减少 |
| ⑹未结合胆红素 | 增加 |
| ⑺粪卟啉 | 增加 |
| ⒉糖代谢 | |
| ⑴血糖 | 减少 |
| ⑵丙酮酸，乳酸 | 增加 |
| ⑶α-酮戊二酸 | 增加 |
| ⒊脂代谢 | |
| ⑴血清游离脂肪酸 | 增加 |
| ⑵血清短链脂肪酸 | 增加 |
| ⒋电解质及酸碱平衡 | |
| ⑴血清Na[SB]+[/SB] | 减低 |
| ⑵血清K[SB]+[/SB] | 减低 |
| ⑶血清pH | 升高或减低 |
[b]㈠氨中毒与肝昏迷[/b]
40多年前即发现肝昏迷与氨代谢有密切关系，其依据是：①多数肝昏迷病人血氨增高，病情好转时血氨降低；②慢性肝病病人摄入高蛋白膳食或含铵药物，常诱发肝昏迷；③肝昏迷病人脑电图变化与血氨平行；④对门腔静脉吻合犬给以高蛋白可引起血氨升高及昏迷症状；⑤给猴注射醋酸铵，其血氨达200-400μg/dl时，显示与人的肝昏迷相似的症状；⑥上述病人及实验动物经过降血氨疗法病情常可好转。上述事实都表明氨中毒与肝昏迷有着密切关系。
关于氨中毒的机制，据认为是由于肝功能不全情况下，血氨的来源增多或去路减少，引起血氨升高，脑组织对氨毒性极为敏感，因而出现脑功能障碍而导致昏迷。正常血氨来自肠菌产氨（每日约4g）、肾泌氨、肌肉组织产氨等，而解除氨毒性的机制主要靠肝内的尿素合成。由于肝严重病变导致肝功能不全，清除氨的能力大为降低，加之门腔静脉短路，使由肠管回血液的氨不经肝解毒而直接进入体循环，造成高氨血症与肝昏迷。饮食蛋白过多、消化道出血、摄入铵盐、放腹水以及应用利尿剂等均可引起血氨的升高或氨毒性增加，从而能诱发肝昏迷。
氨对脑组织的毒性作用在于氨主要是干扰了脑的能量代谢，使高能磷酸化合物（ATP等）浓度降低。氨对脑细胞代谢的干扰有下述几方面：①氨能抑制丙酮酸脱氢酶的活性，影响乙酰辅酶A的生成，既干扰了三羧酸循环的起始步骤，又影响了神经递质乙酰胆碱的生成；②氨中毒时，脑内以形成谷氨酰胺的方式解毒，从而消耗了较多的NADH（α-酮戊二酸经还原性氨基化而生成谷氨酸），影响线粒体氧化磷酸化的正常进行，妨碍ATP生成；③大量氨与α-酮戊二酸结合生成谷氨酸，可使三羧酸循环中的α-酮戊二酸耗竭，妨碍了供能物质在脑细胞中能量的释放与转换。由于α-酮戊二酸及草酰乙酸难于通过血脑屏障，脑内转氨酶活性低，难于使α-酮戊二酸等得到补充，因此氨中毒使脑细胞三羧酸循环发生障碍，ATP的生成减少；④氨和谷氨酸合成谷氨酰胺时增加ATP消耗；⑤氨能激活神经细胞膜上的Na[SB]+[/SB]、K[SB]+[/SB]-ATP酶，并和K[SB]+[/SB]有竞争作用，影响离子分布和神经传导的正常进行。
应当指出，氨中毒现象并不能解释所有肝昏迷的发生，有些病例血氨并不高，降血氨疗法亦不一定有效，尚须探讨其他机制。
[b]㈡假神经递质学说[/b]
在肠管内，一部分氨基酸经肠菌的氨基酸脱羧酶作用而形成胺类，如苯丙氨酸及酪氨酸脱羧形成苯乙胺及酪胺，正常情况下可被肝内单胺氧化酶分解而清除。肝功能不全时，由于肝内单胺氧化酶活性降低或门体侧支循环的形成，于是芳香胺类直接经体循环入脑，经脑内非特异羟化酶作用，于是苯乙胺羟化而生成苯乙醇胺，酪胺经羟化而生成鱆胺（β-羟酪胺）由于苯乙醇胺及鱆胺与儿茶酚胺递质（多巴胺、去甲肾上腺素）结构相似，又不能正常地传递冲动，故称假神经递质。
假神经递质被释放后引起神经系统某些部位（如脑干网状结构上行激动系统）功能发生障碍，使大脑发生深度抑制而昏迷。黑质、纹状体通路中的多巴胺被假递质取代后，使乙酰胆碱的作用占优势，因而出现扑翼样振颤，当然，假递质学说也不能解释全部肝昏迷的发生机制（图10-3）。
㈢氨基酸不平衡与肝昏迷
近20年来关于肝昏迷时氨基酸代谢异常的资料表明：在严重肝功能损伤和有门腔静脉短路的条件下，由于种种原因引起体内氨基酸代谢异常。最突出的表现是血中支链氨基酸（缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸）浓度明显降低，芳香族氨基酸（苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸）明显增高，从而引起脑功能障碍。
由于芳香族氨基酸主要在肝内分解，当肝功能不全时，芳香族氨基酸在肝内代谢发生障碍，因而在血中的浓度增高；支链氨基酸主要在肌肉组织中代谢，由于肝功能不全时胰岛素的灭活发生障碍，在高水平的胰岛素的作用下，支链氨基酸大量进入肌肉组织被分解，因此血浆中的支链氨基酸的浓度降低。
芳香族氨基酸进入脑组织，可引起假神经递质的产生增多，色氨酸可使5-羟色胺的生成增
[imgz]linchuangshengwuhuaxue112.jpg[alt]假递质学说[/alt][/img]
图10-3 假递质学说
多，后者为抑制性神经递质，使中枢进入抑制状态。而支链氨基酸的降低使得血脑屏障上芳香族氨基酸占了优势，缺少了竞争载体的对象，于是大量进入脑内，上述氨基酸代谢的不平衡引起严重的后果。上述三种学说可能解释不同情况下肝昏迷发病机制的主要方面。
肝昏迷（肝功能不全）的检验所见可有：①血清胆红素可呈显著的高值（能达40mg/dl），说明有胆汁排泄障碍；②血清白蛋白减低，表明其蛋白合成能力低；③低胆固醇血症，亦是合成能力降低所致；④AST及ALP由高值转为低值，见于大量肝细胞坏死的情况；⑤BUN呈低值，表示肝合成尿素功能低下；⑥血糖降低，由于肝糖原储备减少；⑦凝血酶原时间延长是由于肝中凝血酶原、Ⅶ因子、Ⅸ因子、Ⅹ因子的合成减低；⑧血浆纤维蛋白原呈低值，在肝内合成减低；⑨血氨增高是尿素合成降低所致；⑩血液pH增高，PCO[XB]2[/XB]降低（呼吸性碱中毒）是因脑水肿引起的换气过度所致。
相关参考
肝昏迷又称肝性脑病，是指由于肝细胞的严重损害，导致代谢障碍，不能清除血液中有毒代谢产物，或由于门、腔静脉之间有手术分流或自然形成的侧支循环，门静脉血中的有毒物质绕过肝脏，直入体循环而致中枢神经系统代谢
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